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  脂肪肝
疾病概述
  
由于疾病或药物等因素导致肝细胞内脂质积聚超过肝湿重的5%,称之为脂肪肝(fatty liver)。肝内积聚的脂质依病因不同可以是三酰甘油、脂肪酸、磷脂或胆固醇酯等,其中以三酰甘油为多。根据脂肪含量,可将脂肪肝分为轻型(含脂肪5%~10%)、中型(含脂肪10%~25%)、重型(含脂肪25%~50%或>30%)三型。脂肪肝是一个常见的临床现象,而不是一个独立的疾病,包括脂肪变性、脂肪肝炎和肝硬化等病理改变。脂肪肝临床表现轻者无症状,重者病情凶猛。实验室检查缺乏特异性,确诊靠肝穿刺活检。一般而言,脂肪肝属可逆性疾病,早期诊断并及时治疗常可恢复正常。

脂肪肝是由什么原因引起的?
   (一)发病原因
   脂肪肝的病因学包括脂肪肝发生的条件(诱因)和导致脂肪肝的原因(致病因素)两个方面。在脂肪肝的发生发展过程中,机体的免疫状态、营养因素、遗传因素、生活方式以及年龄和性别等均起相当重要的作用,即为脂肪肝发病的条件因素。
   脂肪肝的致病因素有化学因素、营养因素、内分泌代谢因素、生物性致病因素、遗传因素等。
   1.化学性致病因素 包括化学毒物(黄磷、砷、铅、苯、四氯化碳、氯仿等)、药物(甲氨蝶呤、四环素、胺碘酮、糖皮质激素等)、酒精等,嗜酒一直是欧美脂肪肝和肝硬化最常见的原因;
   2.营养因素 饮食过多、体重超重造成的肥胖是近年来引起脂肪肝最常见的因素之一,蛋白质及热量缺乏是脂肪肝的另一重要原因。
   营养不良是一种慢性营养缺乏病,主要是由于人体长期缺乏能量和蛋白质所致,根据原因不同,可分为原发性和继发性两大类。
   (1)原发性营养不良:主要因食物蛋白质和能量供给或摄入不足,长期不能满足人体生理需要所致,多发生在发展中国家或经济落后地区。
   (2)继发性营养不良:多由其他疾病所诱发,欧美等发达国家以及年长儿童和成年人中发生的营养不良以继发性为多,常见于吸收不良综合征、慢性感染与炎症性疾病和恶性肿瘤等慢性消耗性疾病。食物中缺乏蛋白质,即使热量足够也可引起脂肪肝。营养不良引起的脂肪肝主要见于儿童许多内分泌代谢性疾病如皮质醇增多症、甲状腺功能亢进、高尿酸血症、高脂蛋白血症和糖尿病高脂血症等均可引起肝细胞脂肪变性,其中以非胰岛素依赖性糖尿病与脂肪肝的关系最为密切。
   3.生物因素 包括病毒和细菌等病原微生物及寄生虫,这些致病因素主要引起肝细胞变性坏死及炎性细胞浸润。近来研究发现部分丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染可分别引起大泡性和小泡性肝细胞脂肪变性。肺结核、败血症等一些慢性细菌感染性疾病,也可因营养不良、缺氧以及细胞毒素损害等因素导致肝细胞脂肪变性。此外各型病毒性肝炎恢复期以及慢性病毒感染均可诱发肥胖性脂肪肝。
   4.遗传因素 主要是通过遗传物质基因的突变或染色体的畸变直接致病的。在肝脏,它们主要引起先天性代谢性肝病,其中肝豆状核变性、半乳糖血症、糖原累积病、果糖耐受不良等遗传性疾病可引起大泡性脂肪肝,而尿素循环酶先天性缺陷、线粒体脂肪酸氧化遗传缺陷等则可引起小泡性脂肪肝。此外某些家庭中的人具有某种疾病的素质,如肥胖、Ⅰ型糖尿病、原发性高脂血症等,此种现象称其为遗传易感性。
   (二)发病机制
   1.发病机制 食物中脂肪经酶水解并与胆盐结合,由肠黏膜吸收,再与蛋白质、胆固醇和磷脂形成乳糜微粒,乳糜微粒进入肝脏后在肝窦库普弗细胞分解成甘油和脂酸,脂酸进入肝细胞后在线粒体内氧化、分解而释出能量;或酯化合成三酰甘油;或在内质网转化为磷脂及形成胆固醇酯。肝细胞内大部分的三酰甘油与载脂蛋白等形成极低密度脂蛋白(VLDL)并以此形式进入血液循环。VLDL在血中去脂成为脂酸提供给各种组织能量。脂类代谢障碍是产生脂肪肝的原因:
   (1)食物中脂肪过量、高脂血症及脂肪组织动员增加(饥饿、创伤及糖尿病),游离脂肪酸(FFA)输送入肝增多,为肝内三酰甘油合成提供大量前体。
   (2)食物中缺乏必需脂肪酸,急性酒精中毒、急性苏氨酸缺乏、摄入大剂量巴比妥盐等使肝细胞内三酰甘油及游离脂酸合成增加。
   (3)热量摄入过高,从糖类转化为三酰甘油增多。
   (4)肝细胞内游离脂酸清除减少,过量饮酒、胆碱缺乏、四氯化碳和乙硫氨酸中毒等均可抑制肝内游离脂酸的氧化。乙硫氨酸中毒及胆碱缺乏可阻断磷脂合成。
   (5)VLDL合成或分泌障碍等一个或多个环节,破坏脂肪组织细胞、血液及肝细胞之间脂肪代谢的动态平衡,引起肝细胞三酰甘油的合成与分泌之间失去平衡,最终导致中性脂肪为主的脂质在肝细胞内过度沉积形成脂肪肿。
   近年来由于脂肪肝引起的肝炎日渐增多,脂肪性肝炎的发病机制比较复杂,至今尚未完全阐明。总之非酒精性脂肪肝炎(NASH)的组织学改变与酒精性肝炎非常相似,提示它们的发病机制可能有许多共同之处。目前认为两者至少可能有两条共同的发病机?疲皇茄跤?-脂质过氧化损伤;二是肠源性内毒素介导的TNFα等细胞因子损伤。范建高等认为酒精中毒及肥胖、糖尿病等所致的脂肪肝,均可通过FFA.CYP2E1(细胞色素P450 2E1)的高表达、脂质过氧化损伤以及可能伴随的肠源性内毒素血症、单核巨噬细胞激活介导的细胞因子相关性损伤、免疫性肝损伤等导致脂肪变性的肝细胞进一步发生气球样变和坏死。在小叶内炎症细胞浸润甚至纤维化的发生,部分肝细胞在以凋亡的形式死亡的过程中,FFA可能起重要的作用。脂肪肝与肝纤维化、肝硬化的发生也密切相关。非酒精脂肪肝一般需在脂肪性肝炎的基础上才能发展为肝硬化,即按传统的细胞变性坏死-炎症-纤维增生模式发展,提示非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪肝发生肝硬化的必经阶段。但是,Nonomura等研究发现,少数非酒精性脂肪肝患者在无明显肝组织炎症和肝细胞坏死的情况下发生肝纤维化,这可能是脂肪肝对肝细胞损伤本身即是肝星状细胞激活和肝细胞外基质(ECM)增多的启动因素。脂肪肝时受损的肝细胞可通过多种途径激活肝星状细胞和肝巨噬细胞(KC)(炎症前步骤);而活化的KC释放的各种细胞因子和炎症介质在损害肝细胞的同时,亦是肝星状细胞活化及向肌成纤维细胞转化的强烈刺激因子(炎症步骤);上述过程启动肝星状细胞转化及增殖后,肌成纤维细胞即以旁分泌和自分泌方式促使肝星状细胞周而复始地增殖并分泌大量细胞外基质(炎症后步骤),即肝星状细胞活化的Gressner三步瀑布假说。总之脂肪肝发生肝纤维化和肝硬化的具体机制至今尚未完全阐明,有待进一步研究。
   2.病理 脂肪肝肉眼观肝脏弥漫性肿大,但妊娠期急性脂肪肝肝脏重量增加,可达3~6kg,大体形态和大小正常或缩小,重症者则明显缩小,可小至800g左右;脂肪肝边缘钝而厚质如面团,压迫时可出现凹陷,表面色泽较苍白或带灰黄色,切面呈黄红或淡黄色有油腻感。光镜下肝细胞肿大,胞质内充满大小不等的脂肪空泡或脂滴,大部分病例脂滴弥漫分布于肝小叶中央区(肝腺泡Ⅲ区),严重者可累及肝腺泡Ⅰ区,即整个小叶的大多数肝细胞均有脂滴沉积,但有时脂肪浸润呈灶状或不规则分布。当脂滴变多直径增大至5µm左右时,光镜下可见脂滴呈串珠状聚集在肝细胞的窦面,进而肝细胞胞质内充满这些微滴,此即小泡性脂肪变。随着肝内脂肪含?康脑黾樱鞲龈蜗赴诘男≈慰杀3植槐浠蜓杆偃诤铣芍本洞笥?25µm的单个大脂滴,细胞核和细胞器被挤压移位至脂滴边缘,但是细胞非脂肪部分的容积常无变化,此种改变称为大泡性脂肪变。肝细胞小泡性脂肪变一般不伴有坏死、炎症和纤维化,即常表现为单纯性脂肪肝。
   各种病因所致的大泡性脂肪肝如任其发展则可相继发生以下4种改变或这些改变合并存在。
   (1)单纯性脂肪肝:仅见肝细胞脂肪变性。
   (2)脂肪性肝炎:在脂肪变性的基础上伴肝细胞变性坏死和炎症细胞浸润,可伴有Mallory小体和纤维化。
   (3)脂肪性肝纤维化:在脂肪肝特别是脂肪性肝炎的基础上出现中央静脉周围和肝细胞周围纤维化,甚至汇管区纤维化和中央汇管区纤维分隔连接。
   (4)脂肪性肝硬化。为继发于脂肪肝的肝小叶结构改建,假小叶及再生结节形成。

  脂肪肝的临床表现与其病因、病理类型及其伴随疾病状态密切相关。临床上,根据起病缓急可将脂肪肝分为急性和慢性两大类。前者相对少,后者主要指由肥胖、糖尿病和酗酒等引起的大泡性肝细胞脂肪变。
   1.急性小泡性脂肪肝 急性小泡性脂肪肝临床表现类似急性或亚急性重症病毒性肝炎,常有疲劳、恶心、呕吐和不同程度黄疸,甚至出现意识障碍和癫痫大发作。严重病例短期内迅速发生肝性脑病、腹水、肾功能衰竭以及弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC),最终可死于脑水肿和脑疝。当然,也有部分急性小泡性脂肪肝临床表现轻微,仅有一过性呕吐及肝功能损害的表现。肝活检提示小泡性脂肪变,但炎症细胞浸润和坏死并不明显,电镜可见线粒体异常。
   2.慢性大泡性脂肪肝 慢性大泡性脂肪肝即通常所述脂肪肝,好发于中老年人,男性可能多于女性。起病隐匿,一般多呈良性经过,症状轻微且无特异性。即使已发生脂肪性肝炎和肝硬化,有时肝病相关症状仍可缺如,故多在评估其他疾病或健康体检作肝功能及影像学检查时偶然发现。
   肝脏肿大为脂肪肝的常见体征,发生率可高达75%以上,多为轻至中度肝脏肿大,表面光滑、边缘圆钝、质地正常或稍硬而无明显压痛。门静脉高压等慢性肝病的体征相对少见,脾肿大的检出率在脂肪性肝炎病例中一般不超过25%。局灶性脂肪肝由于病变范围小,临床表现多不明显,但同时并存其他肝病时例外。
   (1)症状:轻度脂肪肝可无任何临床症状,尤其是老年人由于饮食过量或高脂饮食造成者,临床称为“隐性脂肪肝”。中度或重症患者,特别是病程较长者症状较明显。常见的症状有症状者多表现为疲乏、食欲不振、右季胁痛、恶心、腹胀等肝功能障碍症状。可伴腹痛,主要是右上腹痛,偶尔中上腹痛,伴压痛,严重时有反跳痛、发热,白细胞计数增高,似急腹症的表现,需要及时处理,此种表现少见。手术中见肝包膜被伸张、肝韧带被牵扯,病人疼痛原因是肝包膜受伸张、肝韧带被牵拉、脂肪囊肿破裂和发炎等所致。重症脂肪肝可合并门静脉高压症和消化道出血。同时由于维生素缺乏还可伴有贫血、舌炎、外周神经炎以及神经系统症状,可以有腹水和下肢水肿,其他还可有蜘蛛痣、男性乳房发育、睾丸萎缩、阳痿,女子有闭经、不孕等。
   (2)体征:体质超重肥胖者占64%。肝脏肿大占15%,可有肝区叩压痛,脾肿大,以及皮肤出现蜘蛛痣和肝掌等。
  一、实验室检查
   1.血清酶学检查
   (1)ALT、AST:一般为轻度升高,达正常上限的2~3倍。酒精性脂肪肝的AST升高明显,AST/ALT>2有诊断意义。非酒精性脂肪肝时则ALT/AST>1。ALT>130U,提示肝小叶脂肪浸润明显,ALT持续增高提示有脂肪性肉芽肿。
   (2)γ-GT、ALP:酒精性脂肪肝时γ-GT升高较常见,ALP也可见升高,达正常上限的2倍;非酒精性脂肪肝患者γ-GT可以升高。
   (3)GST:可反映应激性肝损伤,较ALT更敏感。
   (4)谷氨酸脱氢酶(GDH)、鸟氨酸氨甲酰转移酶(DCT)。GDH为线粒体酶,主要在肝腺泡Ⅲ带富有活性,DCT为尿素合成酶,参与转甲基反应。脂肪肝时两酶都升高。尤其是酒精性脂肪肝,其GDH/OCT>0.6。
   (5)胆碱酯酶(CHE)、卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT):80%脂肪肝血清CHE和LCAH升高,但低营养状态的酒精性脂肪肝升高不明显。CHE对鉴别肥胖性脂肪肝有一定意义。
   2.血浆蛋白变化
   (1)β球蛋白,α1、α2、β脂蛋白多升高。
   (2)白蛋白多正常。
   (3)肥胖性脂肪肝时,LDL-C升高,HDL-C显著降低,Apo B,Apo E,Apo CⅡ和Ⅲ升高。
   3.血浆脂类 TG、FA、胆固醇、磷脂常升高,其中胆固醇升高显著,常>13mmol/L。
   4.色素排泄试验 BSP、ICG排泄减少。在肥胖性和酒精性脂肪肝时,因为脂肪贮积多在肝腺泡Ⅲ带,而色素处理也在此部位。肝脏脂肪贮积影响了肝细胞排泄色素的功能。排泄减少的程度与肝脏脂肪浸润程度有关。
   5.胆红素 严重脂肪肝时可有血胆红素升高,轻中度脂肪肝胆红素多正常。
   6.凝血酶原时间(PT) 非酒精性脂肪肝多正常,部分可延长。
   7.血胰岛素水平呈高反应延迟型,糖耐量曲线高峰上升,下降延迟。
   8.血尿素氮、尿酸偶见升高。
   二、辅助检查
   1.B超检查 弥漫性脂肪肝的超声波图像主要表现为回声波衰减,按其衰减的程度,脂肪肝可分为3种:
   (1)轻度脂肪肝:表现为近场回声增强,远场回声衰减不明显,肝内管状结构仍可见。
   (2)中度脂肪肝:前场回声增强,后场回声衰减,管状结构模糊。
   (3)重度脂肪肝:近场回声显著增强,远场回声明显衰减,管状结构不清,无法辨认。超声对重度脂肪肝的灵敏度达95%。
   2.CT检查 脂肪肝CT图像与实时超声(US)图像表现不同。CT诊断的准确性优于B超,主要表现为肝密度普遍或局限性降低,甚至低于脾及肝内血管密度,而相比之下,门静脉内回声增强,密度降低与脂肪化严重程度相一致。动态的CT变化可反映肝内脂肪浸润的增减。弥漫性脂肪肝在CT上表现为肝的密度普遍低于脾脏和肝内血管密度;重度脂肪肝时,肝脏CT值可降至10Hu左右(正常肝的密度比脾脏高6~12Hu)。增强后CT扫描,脂肪肝的肝内血管影显示得非常清楚,其形态、走向均无异常,有时血管可变细、变窄,但无推移、包绕现象,有助于鉴别肝癌与脂肪肝内的灶性非累及区(正常“肝岛”)。
   3.MRI检查 一般认为其价值较US和CT为小。脂肪肝的磁共振(MRI)表现为全肝、一叶或灶性脂肪浸润,自旋回波(SE)序列和反转恢复(IR)脉动序列的T1加权信号正常。短的IR序列和SE的T2加权像信号可稍高,但只显示脂肪的质子像;脂肪浸润区为高信号,肝内血管位置正常。近年有人用MRI测定肝组织脂肪含量。
   4.肝活检 是确诊脂肪肝的重要方法,尤其对局限性脂肪肝。在B超引导下抽吸肝组织活检远较过去盲目肝穿刺法准确、安全。活检的意义在于确定肝内是否存在脂肪浸润,有无纤?约芭懦谴瓷诵约觳橹心岩约鸬恼嘉恍圆”洌杂谥瘟品桨傅难≡褚嘤兄傅技壑怠V靖位钐遄橹觳榈氖视χぃ?
   (1)局灶性脂肪肝或弥漫性脂肪肝伴正常肝岛难以与恶性肿瘤区别,需要在B超引导下进行肝活检。
   (2)探明某些少见的脂肪性肝疾患的病因,如胆固醇酯贮积病、糖原累积病、Wilson病等。
   (3)无症状性可疑的非酒精性脂肪性肝炎,肝活检是惟一的确诊手段。
   (4)戒酒和酒精性肝病或酒精性肝病有不能解释的临床或生化异常表现者,以及酒精性肝炎考虑皮质类固醇治疗前需肝活检排除活动性感染。
   (5)肥胖性脂肪肝患者减少原有体重的10%后,肝功能酶学仍持续异常者,需肝活检寻找其他原因。
   (6)怀疑重症肝炎系脂肪肝所致,需肝活检明确诊断并了解其病因者。
   (7)评估某些血清学指标以及B超、CT等影像学检查诊断脂肪肝、纤维化的可靠性,需以肝活组织学改变作为金标准,并用以客观评价某一治疗方案对脂肪肝纤维化治疗的确切效果。
   (8)任何怀疑不是单纯性肝细胞脂肪变或怀疑多种病因引起的脂肪肝或肝功能损害者,需通过肝活检明确其具体病因或以何种病因为主。
  脂肪肝的诊断主要依靠病史、临床表现及实验室检查,尤其是B超和CT具有一定特征,确诊有赖于肝活检。
   1.病史 酒精性脂肪肝有长期酗酒史,尤其是酒精成分高的白酒。此外,还有肥胖、糖尿病、静脉高能营养、使用有关药物及接触毒物等。
   2.临床表现 脂肪肝形成后,大部分表现食欲不振、恶心、呕吐、体重下降、乏力、腹胀、肝区不适或隐痛。
   3.体格检查 可触及肿大的肝脏(一般在右肋下2-3厘米以内),表面光滑,边缘圆钝,质地软或中等硬度,可有轻度压痛,部分病人有叩击痛。重症病人可出现肝硬化表现。
   4.实验室及其他辅助检查 丙氨酸转氨酶(ALT)升高,少数病人可出现轻度黄疸。
  一般治疗
  早期发现积极治疗,一般都能痊愈,且不留后遗症。
   脂肪性肝纤维化和肝硬化的治疗
   抗肝纤维化:维A酸(维甲酸)、干扰素、脯氨酸类似物、脯氨酸羟化酶抑制药和秋水仙碱等药物在胶原生成过程中至少干预其中一个或数个步骤。维A酸和β胡萝卜素等维生素A制剂具有治疗潜能。干扰素有α、β、γ三型,目前认为α、γ干扰素具有明显的抗肝纤维化作用,且以γ干扰素的抗纤维化效果最强。因此,对代偿性肝硬化患者使用干扰素可能会导致失代偿状态。目前干扰素主要用于慢性病毒性肝炎活动期的治疗,以兼顾抗病毒和抗肝纤维化,对已发展至失代偿性肝硬化后则不主张应用;秋水仙碱能作用于胶原连锁反应的不同阶段,但用秋水仙碱治疗肝硬化患者的大规模临床研究并不成功,其在改善肝功能、抗纤维化和延长患者生存等方面并不显著优于安慰剂;肾上腺皮质激素可抑制胶原合成,并可抑制胶原酶活性,促进胶原降解,但该类药物长期应用有严重副作用,并降低机体免疫力,故难以被临床推荐用于治疗肝纤维化;肝细胞生长因子可刺激胶原酶活性以促进胶原降解,并可抑制TGF-β基因的过度表达,以及抑制肝细胞凋亡,从而起到抗肝纤维化的作用。此外它还可动员脂肪,有可能减轻脂肪肝的程度,但其临床疗效有待进一步验证。
   药物治疗
   到目前为止,西药尚无防治脂肪肝的有效药物,以中药长期调理性的治疗最好。中药中以制何首乌和山楂最好,这两种药能降低血脂,防止胆固醇在肝内沉积。西药常选用保护肝细胞、去脂药物及抗氧化剂等,如维生素B、C、E、卵磷脂、熊去氧胆酸、水飞蓟素、肌苷、辅酶A、还原型谷胱甘肽、牛磺酸、肉毒碱乳清酸盐、肝泰乐,以及某些降脂药物(例如:肝旨清) 等等。上述药物虽然很多,但大多仍需要进一步验证其疗效以及安全性,因此,应在医生指导下正确选用,切不可滥用。但一般而言,如果仅仅是脂肪肝,而不是肝性脑病,以上药物中维生素B、C、E、卵磷脂、肌苷、辅酶A、还原型谷胱甘肽、牛磺酸、肉毒碱乳清酸盐等维生素及内源性氨基酸类的药物安全性非常高,而且也不会像联苯双酯类的药物停药后还出现反弹。
   电生理疗法
   这是近年来国内治疗的新进展,HD肝病治疗仪利用生物力学泵方法作用于人体经络、穴位,通过震动腹壁肌肉和肝包膜,达到增强肝脏的脂肪代谢、促进肝内脂肪转运、改善肝脾血液微循环、促进脂肪肝恢复的目的,疗效较好、费用低、无副作用,深受病人欢迎。我们用HD肝病治疗仪加综合疗法,为81位患者治疗了1~2个月,其中轻度和中度脂肪肝占92%。治疗后,39位(38.3%)患者脂肪肝明显减轻,31位(48.5%)脂肪肝消失,49位血清转氨酶恢复正常。而在单纯综合对照组的76位患者中,只有43%的人脂肪肝减轻;在43位脂肪性肝炎患者中48.8%的人血清转氨酶恢复正常。两组疗效有显著差异。

  1、合理膳食:每日三餐,膳食要调配合理,作到粗细搭配,营养平衡,足量的蛋白质能清除肝内脂肪。

  2、适当运动:每天坚持体育锻炼,可视自己体质选择适宜的运动项目,如慢跑,打乒乓球,羽毛球等运动;要从小运动量开始,循序渐进,逐步达到适当的运动量以加强体内脂肪的消耗。

  3、慎用药物:肝脏是人体的化工厂,任何药物进入体内都要经过肝脏解毒,所以平时不要动不动就吃药。特别不要随便吃广告上宣传的所谓保健类的药物,对出现有症状的脂肪肝患者在选用药物时更要慎重,谨防药物的毒副作用,特别对肝脏有损害的药物绝对不能用,避免进一步加重肝脏的损害。

  4、此外,心情要开朗,不暴怒,少气恼,注意劳逸结合等也是相当重要的。


 



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